Molti pazienti affetti da leucemia linfatica cronica ( CLL ) svilupperanno resistenza al trattamento agli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ).
Gli inibitori della fosfatidilinositolo-3-chinasi ( PI3K ), incluso Umbralisib, hanno un'attività clinica significativa nella leucemia linfatica cronica recidivante / refrattaria, ma l'esposizione prolungata è associata a potenziale tossicità.
A causa degli effetti antitumorali sinergici dell’inibizione combinata di PI3K e BCL-2, si è cercato di esplorare la fattibilità di una terapia adattata alla risposta e limitata nel tempo per ottimizzare il controllo della malattia mitigando al tempo stesso i rischi di un trattamento prolungato.
È stato condotto uno studio clinico di fase 1/2 per determinare la sicurezza e l'efficacia di Venetoclax ( Venclyxto ) in combinazione con Umbralisib e l'anticorpo monoclonale anti-CD20 Ublituximab ( U2-VeN ) in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante / refrattaria ( n=46 ) e trasformazione di Richter ( n=5 ).
Dopo 12 cicli, il trattamento è stato interrotto per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica che avevano raggiunto una malattia residua minima non-rilevabile ( uMRD ).
Gli eventi avversi di particolare interesse includevano diarrea nel 50% dei pazienti ( 11% di grado 3-4 ) e aumento dell'aspartato aminotransferasi ( AST ) e/o dell'alanina aminotransferasi ( ALT ) in 15 pazienti ( 33% ), con 3 ( 7% ) di grado 3-4.
Non sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale correlati a Venetoclax, con l'inizio del trattamento in regime ambulatoriale nel 96% dei pazienti.
Il tasso di risposta globale intent-to-treat ( ITT ) per la leucemia linfatica cronica è stato del 98% con la migliore risposta del 100% nei pazienti valutabili ( 42% di risposte complete ).
Il tasso di malattia residua minima non-rilevabile alla fine del trattamento a 10-4 nel midollo osseo è stato del 77% ( 30/39 ), compreso un tasso di malattia minima residua non-rilevabile del 71% tra 14 pazienti refrattari a un precedente inibitore della tirosin-chinasi di Bruton.
In conclusione, Venetoclax e Ublituximab a tempo limitato rappresentano una terapia di combinazione sicura ed altamente efficace per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivante / refrattaria, compresi quelli che sono stati precedentemente trattati con inibitori covalenti della tirosina-chinasi di Bruton. ( Xagena2024 )
Hill BT et al, Blood Adv 2024; 8: 378-387
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