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Venetoclax più R-EPOCH con dosaggio aggiustato associato a elevate risposte durature nei pazienti con sindrome di Richter


L'associazione Venetoclax ( Venclyxto ) più Rituximab, Etoposide, Prednisone, Vincristina, Ciclofosfamide e Doxorubicina ( VR-EPOCH ) aggiustato per la dose ha portato a tassi elevati di risposte complete ( CR ) durevoli nei pazienti con sindrome di Richter.

Lo studio ha riportato il più alto tasso di risposta completa e la più lunga sopravvivenza globale ( OS ) mediana nei pazienti con sindrome di Richter fino ad oggi, fornendo elementi a sostegno dell'impiego del regime VR-EPOCH con un attento monitoraggio nella pratica clinica, dato che non esiste un trattamento standard efficace per questa popolazione di pazienti.

Sono stati arruolati pazienti con sindrome di Richter, definita come diagnosi confermata di leucemia linfatica cronica ( LLC ) e linfoma diffuso a grandi cellule B comprovato da biopsia.
I pazienti sono stati trattati con R-EPOCH per un ciclo.
Dopo il recupero del conteggio, i pazienti hanno quindi ricevuto un aumento accelerato di Venetoclax in regime di ricovero, che consisteva in una dose iniziale di 20 mg di Venetoclax e dosi giornaliere crescenti di 50 mg, 100 mg, 200 mg e 400 mg.
I ricercatori hanno eseguito un attento monitoraggio dei pazienti con sindrome da lisi tumorale ( TLS ).
Dopo che i pazienti hanno ricevuto la dose massima di Venetoclax, hanno successivamente ricevuto fino a 5 cicli di VR-EPOCH a intervalli di 21 giorni.
I pazienti che hanno risposto erano idonei a uscire dallo studio per ricevere terapia cellulare o terapia di mantenimento con 400 mg di Venetoclax al giorno in modo continuo.
Tutti i pazienti hanno ricevuto G-CSF ( fattore stimolante le colonie di granulociti ) e la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii e i virus dell'herpes.

Lo studio multisito ha arruolato un totale di 27 pazienti ( età mediana, 63 anni ). Il 42%, circa, dei pazienti aveva una leucemia linfatica cronica con malattia con stato di aberrazione TP53 e il 52% dei pazienti aveva un cariotipo complesso.

Complessivamente, i pazienti hanno ricevuto una mediana di una precedente terapia per la leucemia linfatica cronica, ma alcuni pazienti avevano ricevuto fino a 7 precedenti terapie.
Più della metà ( 52% ) dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un nuovo agente terapeutico. Più di un paziente su cinque ( 22% ) non era stato precedentemente trattato per leucemia linfatica cronica, mentre due pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento per sindrome di Richter.

Circa il 65% dei pazienti ( n=20 ) ha raggiunto risposta completa, che era l'endpoint primario dello studio.
Il miglior tasso di risposta globale ( ORR ) è stato dell'80% ( n=16 ), che ha incluso 3 pazienti valutabili con risposta parziale.
Il tasso di risposta completa in tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento in studio era del 50% ( n=13 ), mentre il tasso ORR in questo gruppo di pazienti era del 62% ( n=16 ).

Una risposta completa è stata raggiunta nel 56% dei pazienti valutabili che erano progrediti con Ibrutinib ( n=5 ) e in entrambi i pazienti che erano progrediti verso la sindrome di Richter in trattamento con Venetoclax.
La risposta è stata ottenuta in 7 dei 9 pazienti con nota malattia clonalmente correlata.
La malattia residua misurabile non-rilevabile ( MRD ) per leucemia linfatica cronica è stata raggiunta in 11 dei 12 pazienti che hanno raggiunto la risposta completa e hanno avuto una biopsia del midollo osseo.

La sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) nel periodo di follow-up mediano di 17 mesi è stata di 10.1 mesi.
Inoltre, la sopravvivenza globale ( OS ) mediana in questo periodo è stata di 19.6 mesi.
La sopravvivenza PFS mediana era significativamente più breve nei pazienti con cariotipo complesso rispetto ai pazienti senza ( 3.1 vs 19.6 mesi, rispettivamente; p=0.015 ).

Circa la metà dei pazienti considerati candidati per le terapie cellulari all'ingresso nello studio è stata successivamente sottoposta a trapianto allogenico ( n=8 ) o terapia con cellule CAR-T ( n=1 ).
Secondo i ricercatori il regime VR-EPOCH, se utilizzato come ponte per le terapie cellulari, potrebbe rappresentare una strategia curativa per un sottogruppo di pazienti.

Gli eventi avversi riportati più frequentemente con la terapia in studio erano di natura ematologica e includevano neutropenia di grado III e superiore ( 65% ), anemia di grado III ( 62% ) e trombocitopenia di grado III e superiore ( 50% ).
Non ci sono state infezioni opportunistiche durante il periodo di studio.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto Venetoclax sono stati portati in sicurezza a 400 mg in 5 giorni senza sindrome da lisi tumorale. ( Xagena2022 )

Fonte: Blood, 2022

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