Uno studio di fase 1b ha valutato Venetoclax ( Venclyxto ) - Idasanutlina nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante / refrattaria ( R/R ) non-ammissibili alla chemioterapia citotossica.
L'escalation della dose ( DE, n=50 ) bidimensionale è stata eseguita quotidianamente per Venetoclax con Idasanutlina nei giorni da 1 a 5 in cicli di 28 giorni, seguita dall'ottimizzazione del programma di dosaggio ( n=6 ) per valutare i programmi ridotti di Venetoclax ( 21/14 giorni di dosaggio ).
Gli eventi avversi comuni ( che si sono verificati nel 40% o più dei pazienti ) hanno incluso diarrea ( 87.3% dei pazienti ), nausea ( 74.5% ), vomito ( 52.7% ), ipokaliemia ( 50.9% ) e neutropenia febbrile ( 45.5% ).
Durante l’escalation della dose, a tutte le dosi, il tasso di remissione completa composita ( CRc; remissione completa + remissione completa con recupero incompleto della conta ematica + remissione completa con recupero incompleto della conta piastrinica ) è stato del 26.0% e il tasso di stato libero da leucemia morfologica ( MLFS ) è stato del 12%.
Per le dosi previste di fase 2 raccomandate ( Venetoclax 600 mg + Idasanutlina 150 mg; Venetoclax 600 mg + Idasanutlina 200 mg ), il tasso combinato di remissione completa composita è stato del 34.3% e il tasso di stato libero da leucemia morfologica è stato del 14.3%.
Le mutazioni IDH1/2 e RUNX1 prima del trattamento sono state associate a tassi di remissione completa composita più elevati ( rispettivamente 50.0% e 45.0% ).
Il tasso di remissione completa composita nei pazienti con mutazioni TP53 è stato del 20.0%, con risposte osservate tra quelli con mutazioni concomitanti IDH e RUNX1.
In 12 dei 36 pazienti valutabili, sono state osservate 25 mutazioni emergenti di TP53; 22 erano presenti al basale con bassa frequenza dell'allele variante TP53 ( mediana 0.0095% ).
Venetoclax-Idasanutlina ha mostrato una sicurezza gestibile e un'efficacia incoraggiante nei pazienti non-idonei con leucemia mieloide acuta recidivante / refrattaria.
Le mutazioni IDH1/2 e RUNX1 sono state associate alla sensibilità di Venetoclax - Idasanutlina, anche in alcuni pazienti con mutazioni concomitanti di TP53; la maggior parte dei cloni TP53 emergenti erano preesistenti.
I risultati aiuteranno gli studi in corso e futuri sulle combinazioni di inibitori BCL-2/MDM2. ( Xagena2023 )
Daver NG et al, Blood 2023; 141: 1265-1276
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