CD123, una subunità del recettore dell'interleuchina-3 ( IL-3 ), è espresso in circa l'80% delle leucemie mieloidi acute ( AML ).
Tagraxofusp ( Elzonris ), una interleuchina-3 ricombinante fusa con un carico utile di tossina difterica troncata, è un farmaco di prima classe mirato a CD123 approvato per il trattamento della neoplasia delle cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche ( BPDCN ) .
In precedenza si è scoperto che le leucemie mieloidi acute con resistenza acquisita a Tagraxofusp venivano risensibilizzate dall'agente ipometilante del DNA Azacitidina ( Vidaza ) e che le cellule esposte a Tagraxofusp diventavano più dipendenti dalla molecola antiapoptotica BCL-2.
E' stato riportato uno studio di fase 1b condotto su 56 adulti con leucemia mieloide acuta CD123-positiva o sindrome mielodisplastica ( MDS ) ad alto rischio, combinando prima Tagraxofusp con Azacitidina nella leucemia mieloide acuta / sindrome mielodisplastica e successivamente Tagraxofusp, Azacitidina e l'inibitore di BCL-2 Venetoclax ( Venclyxto ) nella leucemia mieloide acuta.
Gli eventi avversi con la somministrazione di Tagraxofusp per 3 giorni sono stati quelli previsti, senza indicazione di un aumento della tossicità di Tagraxofusp o Azacitidina più o meno Venetoclax in combinazione.
La dose raccomandata di Tagraxofusp per la fase 2 era di 12 microg/kg/giorno per 3 giorni, con Azacitidina a 7 giorni più o meno Venetoclax a 21 giorni.
In una coorte di espansione di 26 pazienti ( età mediana 71 anni ) con leucemia mieloide acuta a rischio avverso ELN ( European LeukemiaNet ), precedentemente non-trattata ( mutazione di TP53 al 50% ), la tripletta Tagraxofusp-Azacitidina-Venetoclax ha indotto una risposta nel 69% ( n=18/26; 39% remissione completa, 19% di remissione completa con recupero incompleto della conta, 12% stato libero da leucemia morfologica ).
Tra i 13 pazienti con mutazioni di TP53, 7/13 ( 54% ) hanno raggiunto remissione completa / remissione completa con recupero della conta incompleto / stato libero da leucemia morfologica ( remissione completa=4, remissione completa con recupero della conta incompleto=2, stato libero da leucemia morfologica=1 ).
In tutto 12 dei 17 pazienti ( 71% ) che hanno risposto al test non avevano un flusso di malattia residua misurabile.
La sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), mediante, sono state rispettivamente di 14 mesi e 8.5 mesi.
In sintesi, Tagraxofusp-Azacitidina-Venetoclax mostra sicurezza e attività incoraggianti nella leucemia mieloide acuta ad alto rischio, inclusa la malattia con mutazione TP53, supportando l’ulteriore sviluppo clinico delle combinazioni di Tagraxofusp. ( Xagena2024 )
Lane AA et al, Blood Adv 2024; 8: 591-602
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