Uproleselan ( GMI-1271 ) è un nuovo antagonista della E-selectina che interrompe i percorsi di sopravvivenza cellulare, migliora la risposta alla chemioterapia, migliora la sopravvivenza degli xenotrapianti murini e nei modelli singenici, e diminuisce la tossicità della chemioterapia in vivo.
Uno studio di fase 1/2 ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antileucemica di Uproleselan ( 5-20 mg/kg ) con regime MEC ( Mitoxantrone, Etoposide e Citarabina ) nei pazienti con leucemia mieloide acuta ( AML ) recidivante / refrattaria ( R/R ).
Tra i primi 19 pazienti non sono state osservate tossicità dose-limitanti. La dose raccomandata di fase 2 ( RP2D ) è stata pari a 10 mg/kg due volte al giorno.
Altri 47 pazienti con leucemia mieloide acuta R/R sono stati trattati con Uproleselan al dosaggio RP2D più MEC.
Il tasso di remissione ( risposta completa CR/CR con recupero incompleto della conta Cri ) con l'impiego della dose RP2D è stato del 41% ( CR, 35% ) e la sopravvivenza globale ( OS ) mediana è stata di 8.8 mesi.
In una coorte separata, 25 pazienti di nuova diagnosi di età maggiore o uguale a 60 anni hanno ricevuto Uproleselan alla dose RP2D più Citarabina e Idarubicina ( 7 + 3 ).
In questi pazienti in prima linea, il tasso CR/CRi è stato del 72% ( CR, 52% ) e la sopravvivenza globale mediana è stata di 12.6 mesi.
L'aggiunta di Uproleselan è stata associata a bassi tassi di mucosite orale.
L'espressione del ligando di E-selectina sui blasti leucemici è stata maggiore nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante rispetto a quella refrattaria primaria e nei pazienti più anziani di nuova diagnosi con citogenetica ad alto rischio e leucemia mieloide acuta secondaria.
Nella coorte R/R, l'espressione della E-selectina superiore al 10% è risultata associata a un tasso di risposta più elevato e a una migliore sopravvivenza.
L'aggiunta di Uproleselan alla chemioterapia è risultata ben tollerata, con alti tassi di remissione, bassa mortalità da induzione e bassi tassi di mucosite, fornendo una forte motivazione per gli studi randomizzati di conferma di fase 3. ( Xagena2022 )
DeAngelo DJ et al, Blood 2022; 139: 1135-1146
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