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Remissione molecolare e modelli di risposta nei pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione IDH2 trattata con Enasidenib


Circa l'8-19% dei pazienti con leucemia mieloide acuta ( AML ) presenta mutazioni isocitrato deidrogenasi-2 ( IDH2 ), che si verificano ai residui di arginina di sito attivo R140 e R172.
Le mutazioni IDH2 producono un oncometabolita, 2-idrossiglutarato ( 2-HG ), che porta a ipermetilazione del DNA e dell'istone e ad alterazione della differenziazione ematopoietica.

Enasidenib ( Idhifa ) è un inibitore orale delle proteine IDH2​​-mutata.

Questo primo studio di fase 1/2 nell'uomo ha valutato dosi di Enasidenib da 50 a 650 mg/die, somministrate in cicli continui di 28 giorni, in pazienti con neoplasie ematologiche IDH2-mutati.

Complessivamente, 214 pazienti su 345 ( 62% ) con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria ( R/R ) hanno ricevuto Enasidenib, 100 mg/die.
L'età media era di 68 anni. 42 pazienti ( 19.6% ) hanno raggiunto la remissione completa ( CR ), 19 pazienti ( 10.3% ) sono stati sottoposti a un trapianto allogenico di midollo osseo e il tasso di risposta globale è stato del 38.8%.

La sopravvivenza globale mediana è stata di 8.8 mesi. La risposta e la sopravvivenza sono state comparabili tra i pazienti con mutazioni IDH2-R140 o IDH2-R172.
I tassi di risposta sono stati simili tra i pazienti che, all'ingresso nello studio, erano in recidiva ( 37.7% ) o erano refrattari a terapie intensive ( 37.5% ) o non-intensive ( 43.2% ).

In tutto 66 pazienti ( 43.1% ) dipendenti dalla trasfusione di globuli rossi e 53 pazienti ( 40.2% ) dipendenti dalla trasfusione di piastrine hanno ottenuto l'indipendenza dalla trasfusione.

L'entità della riduzione di 2-HG nello studio è stata associata alla risposta completa nei pazienti IDH2-R172.
Anche la clearance dei cloni IDH2-mutati è risultata associata al raggiungimento della risposta completa.

Tra tutti i 345 pazienti, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 o 4 sono stati iperbilirubinemia ( 10% ), trombocitopenia ( 7% ) e sindrome di differenziazione correlata a IDH ( 6% ).

Enasidenib è risultato ben tollerato e ha indotto remissioni molecolari e risposte ematologiche in pazienti con leucemia mieloide acuta nei quali i precedenti trattamenti erano falliti. ( Xagena2019 )

Stein EM et al, Blood 2019; 133: 676-687

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