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Profilo molecolare dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivante / refrattaria con mutazione FLT3 nello studio ADMIRAL di Gilteritinib


Lo studio di fase 3 ADMIRAL ( Study of ASP2215 Versus Salvage Chemotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia, AML, With FMS-like Tyrosine Kinase FLT3 Mutation ) ha dimostrato la superiorità dell'inibitore FLT3, Gilteritinib ( Xospata ), rispetto alla chemioterapia di salvataggio ( SC ) nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria ( R/R ) con mutazione FLT3.

Le commutazioni di base, il rapporto allelico FLT3ITD ( duplicazione interna in tandem ) e la lunghezza e le mutazioni emergenti dal trattamento sono stati analizzati nei pazienti nello studio ADMIRAL.
Le commutazioni di base sono state raggruppate in base a sottogruppi genici ( metilazione / idrossimetilazione del DNA, trascrizione, cromatina-spliceosoma, segnalazione del recettore tirosin-chinasi-Ras, TP53-aneuploidia, NPM1, DNMT3A, DNMT3A/NPM1, WT-1 e IDH1/IDH2 ).

In tutti i sottogruppi genici tranne 1 ( TP53-aneuploidia ), sono stati osservati tassi di risposta pre-trapianto più elevati e una tendenza verso una sopravvivenza globale più lunga con Gilteritinib rispetto a chemioterapia di salvataggio.

I pazienti con commutazioni DNMT3A/NPM1 che hanno ricevuto Gilteritinib hanno presentato esiti più favorevoli di qualsiasi sottogruppo molecolare analizzato.
Gli esiti di sopravvivenza con Gilteritinib non sono stati influenzati negativamente dal rapporto allelico FLT3-ITD, dalla lunghezza FLT3-ITD o da mutazioni multiple FLT3-ITD.

Tra i pazienti che hanno manifestato una recidiva con Gilteritinib, la via Ras / proteina chinasi attivata dal mitogeno ( MAPK ) e le mutazioni del gene FLT3 F691L sono stati gli eventi mutazionali più comuni associati alla resistenza al trattamento.
Tuttavia, la presenza di mutazioni del gene della via Ras/MAPK al basale non ha precluso un beneficio clinico da Gilteritinib.

L'acquisizione di più mutazioni del gene della via Ras/MAPK alla recidiva indica che è necessario un alto livello di riattivazione della via per superare l'effetto del trattamento con Gilteritinib.

Questi risultati hanno fornito informazioni sul profilo molecolare della leucemia mieloide acuta recidivante / refrattaria e sull'impatto degli inibitori di FLT3 sull'evoluzione mutazionale associata alla resistenza al trattamento e sui benefici di Gilteritinib in un ampio spettro di sottogruppi molecolari e genetici nella leucemia mieloide acuta R/R con mutazione FLT3. ( Xagena2022 )

Smith CC et al, Blood Adv 2022; 6: 2144-2155

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