Un potenziatore del gene del recettore alfa dell'acido retinoico ( RARA ) è associato alla sovraespressione dell'mRNA di RARA in circa il 30% dei casi di leucemia promielocitica non-acuta, sottotipo della leucemia mieloide acuta, e in circa il 50% dei casi di sindrome mielodisplastica ( MDS ).
La sovraespressione di RARA è un target perseguibile per il trattamento con Tamibarotene ( Amnolake ), un agonista RAR-alfa orale potente e selettivo.
La sensibilità all'agonista RAR-alfa Tamibarotene è stata dimostrata in modelli preclinici di leucemia mieloide acuta RARA-high ma non RARA-low.
La combinazione di Tamibarotene orale più Azacitidina è stata valutata in uno studio clinico di fase 2 in 51 pazienti non-idonei di nuova diagnosi con leucemia mieloide acuta identificati come RARA-positivi ( n=22 ) o RARA-negativi ( n=29 ) per la sovraespressione dell'mRNA di RARA nei blasti periferici utilizzando un test dei biomarcatori basato sul sangue.
In 18 pazienti RARA-positivi valutabili per la risposta, la remissione completa ( CR ) / remissione completa con tasso di recupero ematologico incompleto ( CRi ) è stata del 61%, la percentuale di remissione completa è stata del 50% e il tempo alla remissione completa composita iniziale è stato rapido a 1.2 mesi.
L'indipendenza dalla trasfusione è stata raggiunta dal 72% dei pazienti RARA-positivi. Per contro, 28 pazienti RARA-negativi valutabili per la risposta hanno avuto tassi di risposta coerenti con la monoterapia con Azacitidina.
Tamibarotene in combinazione con Azacitidina è risultato ben tollerato.
La maggior parte degli eventi avversi non-ematologici è stata di basso grado e gli eventi avversi ematologici sono stati paragonabili a quelli dell’Azacitidina in monoterapia, dimostrando che non vi è stata mielosoppressione aggiuntiva con Tamibarotene combinato con Azacitidina.
Questi risultati supportano un'ulteriore valutazione delle strategie terapeutiche basate su Tamibarotene nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica con sovraespressione di RARA per fornire un approccio mirato con l'obiettivo di migliorare gli esiti dei pazienti. ( Xagena2023 )
de Botton S et al, Blood Adv 2023; 7: 1858-1870
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