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Liso-cel più Ibrutinib ha dimostrato un profilo di sicurezza tollerabile nella leucemia linfatica cronica / linfoma a piccoli linfociti recidivante / refrattaria


Lisocabtagene maraleucel ( Liso-cel; Breyanzi ) in combinazione con Ibrutinib ( Imbruvica ) è stato associato a sicurezza gestibile per i pazienti con leucemia linfatica cronica ( LLC ) recidivante o refrattaria o linfoma a piccoli linfociti ( SLL ), secondo i dati aggiornati dello studio di fase 1 TRANSCEND -CLL-004.

A un follow-up mediano di 17 mesi non sono stati segnalati eventi avversi di grado 5 o sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) di grado 4 o 5 o eventi neurologici.
Dei 23 pazienti valutabili, eventi a carico del sistema nervoso centrale ( SNC ) di tutti i gradi sono stati riportati per 18 pazienti ( 78% ), con solo 1 ( 4% ) sindrome da rilascio di citochine di grado 3.
Eventi neurologici di tutti i gradi sono stati riportati per 7 pazienti ( 30% ), 4 dei quali ( 17% ) hanno presentato eventi di grado 3.
Undici di questi pazienti ( 48% ) hanno richiesto Tocilizumab ( RoActemra ) e/o corticosteroidi per gestire la sindrome da rilascio di citochine e/o gli eventi neurologici.

I ricercatori dello studio TRANSCEND CLL-004 hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di Liso-cel, una terapia CAR-T diretta contro CD-19, nei pazienti con leucemia LLC o linfoma SLL recidivante o refrattaria con progressione nonostante Ibrutinib, aveva caratteristiche ad alto rischio e il trattamento con Ibrutinib per almeno 6 mesi ottenendo una risposta meno che completa alla terapia, aveva una mutazione di BTK o PLCγ2 o aveva ricevuto in precedenza Ibrutinib senza controindicazioni alla ripresa di Ibrutinib.

Dei 23 pazienti arruolati nella coorte di combinazione, 4 erano nel gruppo con livello di dose 1 e hanno ricevuto l'infusione di Liso-cel a 50 x 10(6) linfociti CAR-T; 19 erano nel gruppo di livello di dose 2 e hanno ricevuto 100 x 10(6) cellule CAR T.
Entrambe le coorti sono state prima sottoposte a 3 giorni di linfodeplezione con Fludarabina ( 30 mg/m2 ) / Ciclofosfamide ( 300 mg/m2 ).

Al basale, il numero mediano delle precedenti terapie era 4 ( intervallo, 1-10 ) e oltre la metà di tutti i pazienti ( 52% ) aveva precedentemente ricevuto un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton e Venetoclax. Inoltre, il 39% dei pazienti aveva ricevuto una terapia ponte aggiuntiva.

In una analisi dettagliata dei dati di sicurezza, il tempo mediano all'insorgenza della sindrome da rilascio di citochine è stato di 7 giorni ( intervallo 1-13 ) e la durata mediana della sindrome CRS è stata di 5.5 giorni ( intervallo 3-13 ).
Per gli eventi neurologici, il tempo mediano all'insorgenza è stato di 9 giorni ( intervallo 5-13 ), e la durata mediana è stata di 7 giorni ( intervallo 1-10 ).

Diciannove pazienti ( 83% ) hanno manifestato reazioni avverse emergenti dal trattamento ( TRAE ) correlate a Ibrutinib.
Nove pazienti ( 39% ) hanno manifestato eventi TRAE correlati a Ibrutinib di grado 3/4, che hanno incluso neutropenia / malattia della conta dei neutrofili ( n = 6 ), anemia ( n = 4 ), trombocitopenia ( n = 2 ), fibrillazione atriale ( n = 1 ) , ipertensione ( n = 1 ), infezione polmonare ( n = 1 ) e infezione da stafilococco ( n = 1 ).
Gli eventi TRAE correlati a Ibrutinib raramente hanno comportato una riduzione della dose ( n = 2 ) o l'interruzione ( n = 4 ) e sono stati tutti risolti.

Non è stata osservata una chiara differenza nella sicurezza tra le due coorti dei livelli di dose.

Il livello di dose 2 è stato selezionato come espansione della dose raccomandata di Liso-cel e Ibrutinib nei pazienti con LLC/SLL recidivante / refrattaria.

Il tasso di risposta globale ( ORR ), un endpoint esplorativo, aveva dati di efficacia promettenti. L'ORR è stato pari al 95% ( n = 21/22 ), che ha incluso un tasso di risposta completa ( CR ) del 59% ( n = 13 ) e un tasso di risposta parziale ( PR ) del 36% ( n = 8 ).
La risposta è in seguito migliorata in 4 pazienti, passando da una risposta parziale a una risposta completa.

Coloro che hanno ricevuto Liso-cel 100 x 10(6) cellule CAR-T, avevano una risposta completa più pronunciata.
In particolare, il 61% ( n=11/18 ) ha presentato una risposta completa e il 29% ( n = 7/11 ) ha avuto una risposta parziale rispetto al 50% ( n = 2/4 ) e 25% ( n = 1 ), rispettivamente, per i pazienti che hanno ricevuto 50 x 10(6) cellule CAR-T.

Nessun paziente ha presentato una malattia progressiva durante il primo mese dopo Lisocabtagene maraleucel. Un paziente nel gruppo con livello di dose 1 ha presentato una malattia stabile per 6 mesi, ma in seguito è progredita.

Inoltre, nell'86% dei pazienti ( n = 18/21 e n = 19/22, rispettivamente ) è stata ottenuta una malattia minima residua non-rilevabile. ( Xagena2021 )

Fonte: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, 2021

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