Gilteritinib ( Xospata ) più Azacitidina ha conferito tassi di remissione completa significativamente più elevati, ma sopravvivenza globale ( OS ) simile, rispetto ad Azacitidina tra i pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3-mutata di nuova diagnosi, non-eleggibili per la chemioterapia intensiva di induzione.
I risultati di uno studio randomizzato di fase 3 LACEWING hanno mostrato il massimo beneficio con Gilteritinib aggiunto ad Azacitidina tra i pazienti con performance status ECOG di 0-1 e alto rapporto allelico FLT3-ITD.
Non si sono evidenziati nuovi segnali di sicurezza.
I pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3 che non sono in grado di ricevere una chemioterapia intensiva hanno opzioni terapeutiche limitate e una breve sopravvivenza globale.
I risultati del trattamento con agenti ipometilanti, come Azacitidina, sono modesti.
Gilteritinib, un inibitore della tirosin-chinasi FLT3 di nuova generazione, nello studio randomizzato di fase 3 ADMIRAL ha dimostrato, in monoterapia, un'efficacia superiore, nonché sicurezza e tollerabilità, rispetto alla chemioterapia per i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria, con mutazione FLT3.
Nei modelli murini preclinici, è stata osservata un'attività anti-leucemica incoraggiante con la combinazione di Gilteritinib e Azacitidina.
Pertanto, lo studio LACEWING è stato progettato per confrontare l'efficacia e la sicurezza della associazione Gilteritinib più Azacitidina rispetto alla sola Azacitidina nei pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3 di nuova diagnosi, non in grado di ricevere una chemioterapia intensiva.
L'analisi ha incluso 123 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a Gilteritinib più Azacitidina ( n = 74; età media, 78 anni; performance status ECOG 2, 47.3% ) o Azacitidina da sola ( n = 49; età media, 76 anni; performance status ECOG 2, 32.7% ).
I pazienti nel gruppo di combinazione hanno ricevuto 120 mg di Gilteritinib per via orale ogni giorno nei giorni da 1 a 28 più Azacitidina alla dose di 75 mg/m2 al giorno per via sottocutanea / endovenosa nei giorni da 1 a 7.
I pazienti nel gruppo Azacitidina in monoterapia hanno ricevuto lo stesso regime di Azacitidina.
La data di randomizzazione è servita come data di fallimento del trattamento se la remissione completa non veniva raggiunta dopo 6 cicli.
L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza globale ( OS ), con la sopravvivenza libera da eventi ( EFS ) come endpoint secondario chiave.
Sono stati presi in considerazione i tassi di risposta, la sicurezza / la tollerabilità e gli endpoint farmacocinetici e hanno eseguito analisi di sensibilità / sottogruppo prespecificati.
Hanno ottenuto un follow-up a lungo termine di 3 o più anni, inclusa la successiva terapia per la leucemia mieloide acuta.
Il follow-up mediano è stato di 9.76 mesi per il gruppo Gilteritinib - Azacitidina e di 17.97 mesi per il gruppo Azacitidina.
I risultati di un'analisi ad interim dopo 70 decessi hanno mostrato una sopravvivenza globale mediana di 9.82 mesi con Gilteritinib più Azacitidina e 8.87 mesi con la sola Azacitidina ( HR = 0.916; IC 95%, 0.529-1.585 ).
E' stato osservato un miglioramento della sopravvivenza globale con la terapia di combinazione in sottogruppi di pazienti con performance status ECOG da 0 a 1 ( HR = 0.81; IC 95%, 0.4-1.6 ) e quelli con un rapporto allelico FLT3-ITD elevato di 0.5 o superiore ( HR = 0.58; IC 95%, 0.28-1.18 ).
La sopravvivenza mediana libera da eventi è stata pari a 0.03 mesi in entrambi i gruppi ( HR = 1.17; IC 95%, 0.76-1.8 ).
E nelle analisi di sensibilità, la sopravvivenza EFS mediana - con eventi basati sulla risposta completa composita - è stata di 5.03 mesi per Gilteritinib più Azacitidina e 3.29 mesi per la sola Azacitidina ( HR = 0.92; IC 95%, 0.57-1.48 ).
I tassi compositi di risposta completa erano significativamente più alti con la combinazione ( 58.1% versus 26.5% ), una differenza del 31.4% ( IC 95%, 13.1-49.7 ), nonostante i tassi di risposta completa fossero simili per entrambi i gruppi ( 16.2% vs 14.3% ).
Le concentrazioni minime ai valori allo stato stazionario erano due volte maggiori nei pazienti con leucemia mieloide acuta positiva per mutazione FLT3, di nuova diagnosi, non-idonei alla chemioterapia intensiva di induzione rispetto ai pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.
I gruppi Gilteritinib-Azacitidina e solo Azacitidina hanno presentato tassi simili di eventi avversi complessivi ( 100% vs 95.7% ) e di eventi avversi di grado 3 o superiore ( 95.9% vs 89.4% ).
Quattro pazienti in ciascun gruppo sono deceduti per eventi avversi correlati al trattamento.
Tra gli eventi avversi comuni con Gilteritinib più Azacitidina c'erano piressia ( 47.9% ) e diarrea ( 38.4% ). ( Xagena2021 )
Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting, 2021
Emo2021 Onco2021 Farma2021
