Dai risultati dello studio di fase 3 AGILE è emersoo che l'aggiunta di Ivosidenib ( Tibsovo ) all'Azacitidina ha migliorato gli esiti per alcuni pazienti con leucemia mieloide acuta.
Il regime è apparso associato a un aumento di tre volte della sopravvivenza globale ( OS ) rispetto alla sola Azacitidina per i pazienti di nuova diagnosi, non-idonei alla chemioterapia di induzione con mutazioni nel gene IDH1 ( isocitrato deidrogenasi 1 ).
La combinazione ha anche esteso la sopravvivenza libera da eventi ( EFS ) e ha indotto un tasso di risposta completa più elevato.
Circa il 10% dei pazienti con leucemia mieloide acuta presenta mutazioni somatiche in IDH1.
Ivosidenib, un inibitore orale di IDH1, è approvato negli Stati Uniti per il trattamento degli adulti con leucemia mieloide acuta positiva alla mutazione IDH1 recidivante o refrattaria, nonché per adulti con leucemia mieloide acuta positiva alla mutazione IDH1 di nuova diagnosi di età compresa tra 75 anni o più anziani o non-idonei alla chemioterapia intensiva di induzione a causa di comorbidità.
I risultati di uno studio di fase 1B, che aveva riguardato 23 pazienti con leucemia mieloide acuta positiva alla mutazione IDH1 di nuova diagnosi, hanno mostrato che la combinazione di Ivosidenib e Azacitidina aveva un'attività clinica incoraggiante, con un profilo di sicurezza favorevole.
Lo studio globale AGILE in doppio cieco ha incluso 146 pazienti provenienti da più di 20 Paesi con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi positiva alla mutazione IDH1 non-eleggibili per la chemioterapia di induzione.
Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG da 0 a 2.
I ricercatori hanno assegnato in modo casuale 72 pazienti ( età media, 76 anni; intervallo interquartile, 70.5-79.5 ) a 500 mg di Ivosidenib una volta al giorno più Azacitidina alla dose di 75 mg/m2 per via sottocutanea o endovenosa per 7 giorni di ciascun ciclo di 28 giorni.
La maggior parte ( 75% ) di questi pazienti aveva leucemia mieloide acuta de novo e il 25% aveva leucemia mieloide acuta secondaria.
Gli altri 74 pazienti ( età media, 75.5 anni; range interquartile, 70-80 ) hanno ricevuto placebo più Azacitidina.
La sopravvivenza priva di eventi fungeva da endpoint primario. Gli endpoint secondari chiave includevano: sopravvivenza globale, tasso di risposta completa, risposta completa più risposta completa con recupero ematologico parziale e tasso di risposta obiettiva ( ORR ).
Una percentuale comparabile di pazienti nei gruppi Ivosidenib e placebo aveva una genetica a basso rischio secondo i criteri European LeukemiaNet ( 22.2% versus 27% ).
Al cutoff dei dati, 27 pazienti ( 37.5% ) assegnati a Ivosidenib e 12 pazienti ( 16.2% ) assegnati a placebo sono rimasti in trattamento.
I risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da eventi tra i pazienti trattati con Ivosidenib ( HR = 0.33; IC 95%, 0.16-0.69 ).
Il regime di Ivosidenib è apparso anche associato a miglioramenti della sopravvivenza globale ( mediana, 24 mesi vs 7.9 mesi; HR = 0.44; IC 95%, 0.27-0.73 ), tasso di risposta completa ( 47.2% vs 14.9% ), il composito di risposta completa e risposta completa con recupero ematologico parziale ( 52.8% vs 17.6% ), tasso di risposta completa entro 24 settimane ( 37.5% vs 10.8% ) e tasso di risposta completa ( 62.5% vs 18.9% ).
Sono stati riportati i tassi comparabili di eventi avversi nei gruppi combinazione e Azacitidina in monoterapia.
Gli eventi avversi di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 20% dei pazienti assegnati a Ivosidenib e Azacitidina comprendevano: nausea ( 42.3% con Ivosidenib vs 38.4% con placebo ), vomito ( 40.8% vs 26% ), diarrea ( 35.2% vs 35.6% ), piressia ( 33.8% vs 39.7% ), anemia ( 31% vs 28.8% ), neutropenia febbrile ( 28.2% vs 34.2% ), trombocitopenia ( 28.2% vs 20.5% ), costipazione ( 26.8% vs 52.1% ) e polmonite ( 23.9% vs 31.5% ).
Quasi tutti i pazienti hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore ( 93% con Ivosidenib vs 94.5% con placebo ). Gli eventi avversi di grado 3 o superiore che si sono verificati in almeno il 20% dei pazienti assegnati a Ivosidenib hanno incluso: neutropenia febbrile ( 28.2% con Ivosidenib vs 34.2% con placebo ), anemia ( 25.4% vs 26% ), trombocitopenia ( 23.9% vs 20.5 % ) e polmonite ( 22.5% vs 28.8% ).
Sono stati osservati tassi più elevati di sindrome di differenziazione valutata dallo sperimentatore nel gruppo Ivosidenib ( tutti i gradi, 14.1% vs 8.2%; grado 3 o superiore, 4.2% vs 4.1% ).
Il Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati ha raccomandato di interrompere prematuramente l'arruolamento allo studio a causa dell'efficacia osservata.
Dopo che era stato progettato lo studio AGILE, la FDA ( Food and Drug Administration ) aveva approvato l'inibitore BCL-2 Venetoclax come trattamento di prima linea per questa popolazione di pazienti.
La combinazione di Venetoclax più Azacitidina è lo standard attuale in gran parte del mondo per i pazienti con leucemia mieloide acuta non-idonei alla chemioterapia intensiva.
Sebbene non vi sia un confronto diretto tra le combinazioni Ivosidenib-Azacitidina e Venetoclax-Azacitidina, i risultati di AGILE hanno mostrato che Ivosidenib-Azacitidina può rappresentare un'opzione di trattamento praticabile che può essere utile per i pazienti con mutazioni IDH1, un sottogruppo tradizionalmente difficile da trattare. ( Xagena2021 )
Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting, 2021
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