Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab ( FCR ) possono migliorare la sopravvivenza libera da malattia per i pazienti di età minore o uguale a 65 anni in buona salute con leucemia linfatica cronica ( anche nota come leucemia linfocitica cronica ) con IGHV mutato.
Tuttavia, i pazienti con IGHV non-mutato raramente hanno risposte durature.
Ibrutinib ( Imbruvica ) è attivo per i pazienti con leucemia linfatica cronica indipendentemente dallo stato di mutazione IGHV ma richiede un trattamento continuo.
Si è ipotizzato che Ibrutinib limitato nel tempo più il regime FCR possa indurre risposte durature nei pazienti più giovani con leucemia linfatica cronica.
È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, non-randomizzato, di fase 2, a braccio singolo in sette centri negli Stati Uniti.
Sono stati arruolati pazienti di età pari o inferiore a 65 anni con leucemia linfatica cronica non-trattata in precedenza.
La coorte iniziale ( coorte originale ) non era limitata dallo stato del marcatore prognostico e includeva pazienti che presentavano aberrazioni del(17p) o TP53.
Dopo una modifica del protocollo è stata arruolata una coorte aggiuntiva ( coorte di espansione ) che includeva pazienti senza del(17p).
Ibrutinib è stato somministrato per via orale ( 420 mg/die ) per 7 giorni, quindi sono stati somministrati per via endovenosa fino a sei cicli di 28 giorni di Fludarabina ( 25 mg/m2, giorni 1-3 ), Ciclofosfamide ( 250 mg/m2, giorni 1-3 ) e Rituximab ( 375 mg/m2, giorno 1 del ciclo 1; 500 mg/m2, giorno 1 dei cicli 2-6 ) con Ibrutinib per os continuo ( 420 mg/die ).
I responder hanno continuato il trattamento con Ibrutinib per un massimo di 2 anni e i pazienti con malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo dopo 2 anni sono stati in grado di interrompere il trattamento.
L'endpoint primario era la proporzione di pazienti che avevano raggiunto una risposta completa con malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo 2 mesi dopo l'ultimo ciclo di Ibrutinib più il regime FCR.
Le analisi sono state condotte per protocollo in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio.
Tra il 2014 e il 2018 sono stati arruolati 85 pazienti con leucemia linfatica cronica. La delezione 17p è stata rilevata in 4 pazienti su 83 ( 5% ) e mutazioni TP53 sono state osservate in 3 pazienti su 81 ( 4% ); 2 pazienti avevano sia del(17p) sia mutazioni TP53.
L'età mediana dei pazienti era di 55 anni.
Al cutoff dei dati, il follow-up mediano era di 16.5 mesi.
Una risposta completa e una malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo 2 mesi dopo l'ultimo ciclo di Ibrutinib più regime FCR è stata raggiunta da 28 pazienti su 85 ( 33% ) ( P=0.0035 rispetto a un valore storico del 20% con solo regime FCR ).
Una migliore risposta della malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo è stata raggiunta da 71 pazienti su 85 ( 84% ) durante lo studio.
Un paziente ha avuto una progressione della malattia e un paziente è deceduto ( morte cardiaca improvvisa dopo 17 mesi di mantenimento con Ibrutinib, valutata come possibilmente correlata a Ibrutinib ).
Gli effetti tossici di tutti i tipi più comuni sono stati ematologici, tra cui trombocitopenia in 63 pazienti ( 74% ), neutropenia in 53 ( 62% ) e anemia in 41 ( 49% ).
Eventi avversi gravi non-ematologici di grado 3 o 4 includevano fibrillazione atriale di grado 3 in 3 pazienti ( 4% ) e polmonite da Pneumocystis jirovecii di grado 3 in 2 pazienti ( 2% ).
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo con Ibrutinib più regime FCR è la più alta mai rilevata nei pazienti con leucemia linfatica cronica senza limiti di stato di marcatore prognostico.
Ibrutinib più regime FCR è promettente come regime di combinazione a tempo limitato per il trattamento della leucemia linfatica cronica in prima linea nei pazienti più giovani. ( Xagena2019 )
Davids MS et al, Lancet Haematology 2019; 6: 419-428
Onco2019 Emo2019 Farma2019
