La progressione della leucemia linfatica cronica ( CLL ) durante il trattamento con inibitori della tirosina-chinasi di Bruton ( BTK ) è in genere caratterizzata da mutazioni emergenti della via di segnale BCR ( recettore delle cellule B ).
Utilizzando campioni di sangue periferico di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante / refrattaria nello studio ELEVATE-RR ( mediana 2 terapie precedenti ), sono stati riportati dati sull'evoluzione clonale per pazienti in progressione con Acalabrutinib o Ibrutinib ( follow-up mediano, 41 mesi ).
Campioni accoppiati ( basale e progressione ) erano disponibili per 47 pazienti ( escluso 1 Richter ) trattati con Acalabrutinib e 30 pazienti ( esclusi 6 Richter ) trattati con Ibrutinib.
Alla progressione, sono state osservate mutazioni emergenti della tirosina-chinasi di Bruton in 31 pazienti trattati con Acalabrutinib ( 66% ) e 11 trattati con Ibrutinib ( 37%; frazione allelica variante ( VAF ) mediana, 16.1% vs 15.6%, rispettivamente ).
Le mutazioni C481S della tirosina-chinasi di Bruton erano più comuni in entrambi i gruppi; T474I ( n=9; 8 co-occorrenti con C481 ) e la nuova mutazione E41V all'interno del dominio di omologia alla pleckstrina della tirosina-chinasi di Bruton ( n=1 ) si sono verificate con Acalabrutinib, mentre nessuna delle mutazioni si è verificata con Ibrutinib.
Le co-mutazioni L528W e A428D si sono presentate in 1 paziente trattato con Ibrutinib. Le mutazioni TP53 preesistenti erano presenti in 25 pazienti trattati con Acalabrutinib ( 53.2% ) e 16 pazienti trattati con Ibrutinib ( 53.3% ) allo screening.
Si sono verificate mutazioni emergenti di TP53 con Acalabrutinib e Ibrutinib ( 13% vs 7%; frazione allelica variante mediana, 6.0% vs 37.3%, rispettivamente ). 6 pazienti trattati con Acalabrutinib e 1 paziente trattato con Ibrutinib presentavano mutazioni emergenti di TP53 / BTK.
Si sono verificate mutazioni emergenti di PLCG2 in 3 pazienti trattati con Acalabrutinib ( 6% ) e 6 pazienti trattati con Ibrutinib ( 20% ).
Un paziente trattato con Acalabrutinib e 4 pazienti che hanno ricevuto Ibrutinib hanno presentavano mutazioni emergenti di BTK / PLCG2.
Sebbene siano state osservate comuni mutazioni C481 della tirosina-chinasi di Bruton con entrambi i trattamenti, modelli di mutazione e frequenza di mutazione, frazione allelica variante di mutazione e varianti della tirosina-chinasi di Bruton non comuni sono variati con Acalabrutinib ( T474I ed E41V ) e Ibrutinib ( L528W e A428D ) in questa popolazione di pazienti. ( Xagena2024 )
Woyach JA et al, Blood 2024; 144: 1061-1068
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